Els fàrmacs pèptids es defineixen generalment com a polímers compostos per enllaços amida amb menys de 40 residus d'aminoàcids.A causa de l'alta activitat del receptor i la selectivitat dels fàrmacs pèptids amb un baix risc d'efectes secundaris, hi ha hagut un gran interès pels pèptids de la indústria farmacèutica.Durant aquest període, també hi havia molts fàrmacs estrella, que es concentraven principalment en la indústria de les malalties metabòliques, com la somalutida analògica GLP-1, el pèptid inhibidor gàstric (GIP) el pèptid semblant al glucagó (GLP-1) tesiparatida i altres tesiparatides duals. - agonistes dels receptors.A més, amb l'augment dels fàrmacs PDC i RDC.Actualment, els mètodes de preparació de fàrmacs polipeptídics inclouen principalment la síntesi química i la fermentació biològica.La biofermentació s'utilitza principalment per produir pèptids llargs.Els avantatges són els baixos costos de producció, però la incapacitat d'introduir aminoàcids no naturals a la seqüència peptídica i la incapacitat de realitzar diverses decoracions a la cadena peptídica.Per tant, la seva aplicació també és molt limitada.Els mètodes de síntesi química inclouen la síntesi en fase sòlida i la síntesi en fase líquida.La síntesi en fase sòlida té un avantatge significatiu respecte a la síntesi en fase líquida: es pot utilitzar un excés de material per a la reacció per assegurar un acoblament complet.L'excés d'aminoàcids, agents de contracció i subproductes es poden eliminar mitjançant operacions de neteja senzilles, evitant operacions complexes de postprocessament i purificació i millorant l'eficiència del treball, de manera que el mètode de síntesi en fase sòlida ha estat el més utilitzat."Les matèries primeres de síntesi química per a la síntesi de pèptids inclouen materials de partida, reactius i dissolvents".La seva qualitat, especialment la del material inicial, pot tenir un impacte diferent en la qualitat de l'API.El material de partida es refereix principalment als derivats d'aminoàcids garantits per a àcids grassos modificats de cadena peptídica, polietilenglicol, etc. Com a fragments estructurals importants, es classifiquen com a materials en l'estructura de l'API, que està directament relacionada amb la qualitat de l'API.Per tant, hem de centrar-nos en el control del material de partida.
I. Racionalitzar la selecció inicial del material
ICHQ11 proposa clarament que si un producte químic venut al mercat s'utilitza com a matèria primera inicial, el sol·licitant normalment no necessita discutir la seva raonabilitat.Els productes químics que es venen al mercat generalment es poden utilitzar no només com a materials de partida per a medicaments, sinó que també es poden vendre en mercats no farmacèutics.Els compostos personalitzats i sintetitzats no pertanyen als productes químics que es venen al mercat.Tot i que no hi ha un mercat no medicinal per protegir els aminoàcids per complir la definició ICHQ11 de productes químics venuts al mercat, són compactes, químicament diferents i estructuralment clars, fàcils d'aïllar i purificar, i es poden identificar i provar mitjançant mètodes analítics comuns. .Tenen propietats químiques estables i són fàcils d'emmagatzemar, transportar i sintetitzar
ii.Control de les substàncies rellevants de la matèria de partida
Els aminoàcids protectors esmentats s'incorporen a l'estructura de l'API com a part estructural important, que està directament relacionada amb la qualitat de l'API.Per tant, hem de controlar estrictament el contingut d'impureses del material inicial, entendre la transformació i eliminació d'aquestes impureses en el procés establert i, finalment, aclarir la relació entre elles i les impureses de l'API.
Coneixement dels materials de partida dels fàrmacs polipeptídics
En tercer lloc, el residu de dissolvent en el material inicial
En general, donada l'especificitat de la generació de pèptids en fase sòlida, s'utilitzarà una gran quantitat de dissolvent per netejar la resina peptídica després de completar cada pas d'acoblament d'aminoàcids i despreniment de la protecció.Els pèptids bruts obtinguts mitjançant el craqueig de la resina peptídica també es fabricaran per HPLC i es liofilitzaran.Per tant, hi ha poc risc que la petita quantitat de dissolvent unit als aminoàcids protectors s'entrega a l'API final.Tanmateix, s'ha de prestar especial atenció als residus d'acetat, acetat de butil i dissolvents alcohòlics, ja que aquests dissolvents poden causar efectes secundaris amb aminoàcids actius o cadenes peptídiques durant l'acoblament actiu d'aminoàcids.Per exemple, durant l'acoblament d'aminoàcids, l'àcid acètic residual reaccionarà amb el grup amino exposat de la cadena peptídica, donant lloc a l'extrem tancat de la cadena peptídica;Durant l'activitat dels aminoàcids, el dissolvent d'alcohol residual pot reaccionar amb el grup carboxil actiu, donant lloc a la passivació de l'aminoàcid actiu, reduint l'equivalent de l'aminoàcid i, finalment, donant lloc a un acoblament incomplet d'aminoàcids i manca d'impureses peptídiques.L'empresa controla l'acetat de butil, l'alcohol, el metanol i l'àcid acètic en COA, prenent com a exemple un aminoàcid de Zheng Yuan Biochemical.L'estàndard per a l'acetat de butil era ≤0,5% d'acetat de butil, que en realitat es va detectar que era del 0,10%.Segons l'ICHQ3C, l'acetat de butil per a tres tipus de dissolvents, estableix l'estàndard per al 0,5% o menys d'acord amb els requisits de l'ICHQ3C, però tenint en compte que l'acetilació d'amino acetat de butil pot comportar el risc, també tractar l'acetat de butil per estandarditzar la investigació , per determinar uns estàndards més adequats.
Hora de publicació: 29-agost-2023