A Pialtként forgalmazott zikonotid-poliacetát egy 27 aminosav, három diszulfid peptid-toxin, amelyet a Pacific Marine csiga conus magusból szintetizáltak. Ez az első a neuroterápiás gyógyszerek új osztálya, amely az N-típusú kalciumcsatorna-blokkolókhoz (NCCBS) tartozik. Szelektíven kötődik az N-típusú elektroszenzitív kalciumcsatornákhoz dendritekben és axon terminálokban, ezáltal gátolva a kezdeti nociceptív stimulus afferenseket. A súlyos krónikus fájdalomban szenvedő betegek számára indokolt, akik intrathecális kezelést igényelnek, és akiknek rossz toleranciája vagy rossz hatékonysága van más fájdalomcsillapító módszerekkel szemben, például szisztémás fájdalomcsillapítók vagy intrathecális morfin. "Az intrathecális zikonotid-poliacetát hatékony a posztherpetikus neuralgia, a fantom végtag fájdalom, a HIV-vel kapcsolatos neuropátiás fájdalom, a refrakter rákfájdalom és a műtét utáni fájdalom kezelésében."
A zikonotid-poliacetát egy szintetikus ω-MⅶA konotoxin, amelyet eredetileg hallucinogén konotoxin polipeptidkomponenséént jelentenek. Aminosav-szekvenciája 25 aminosavból áll: Cys-lys-Gly-lys-Gly-ala-Lys-Cys-Ser-Arg-Leu-Met-Tyr-Cys-Cys-Th-Gly-Ser-Cys-Arg-Scr-Gly-Gly-Llya-Cys-Amise. Ennek a polipeptidnek a farmakológiai aktivitása az ép diszulfidkötésektől függ, és ezek a kapcsolatok a molekuláris szerkezet kulcsfontosságú meghatározói. A zikonotid -poliacetát 3D -s szerkezetét NMR -vel nyertük. A C1-C16, C8-C20 és C15-C25 diszulfidkötések a polipeptidet Ω-csomózássá hajtják, megmutatva az ω-család tulajdonságait. Ezen túlmenően egy háromszálú β-sort is jelen van a szerkezetben, amely tovább javítja annak stabilitását. A zikonotid -poliacetát felülete nagyfokú hidrofilitást mutat a töltés és az aminosav polaritásának kölcsönhatása miatt.
A zikonotid -poliacetát szerkezete megmutatja gyógyszerként való potenciálját: Először is, az aminosav -szekvencia hossza és az aktív szerkezet kialakításához való hajtogatása új lehetőségeket kínál a mesterséges szintézishez és a klinikai alkalmazáshoz; Másodszor, a molekula hidrofilitása megkönnyíti a hidratált gyógyszer formájának kialakulását; Harmadszor, a zikonotid -poliacetát stabilitását az oxidáló szerek befolyásolhatják, vagy redukáló szerek, például oxigén, a diszulfidkötés és a metionin miatt a 12. helyzetben; Végül, relatív mérete és hidrofilitása korlátozza a szövetek behatolásának képességét, ami azt jelenti, hogy a zikonotid -poliacetát közvetlenül a célzott terápia sejtrégiójába juttatható az optimális eredmények elérése érdekében. Farmakológiai hatás
Az intrathecális zikonotid -poliacetát hatékony a fájdalom néhány rágcsáló modelljében, például a gyulladásos fájdalomban és a krónikus neuropátiás fájdalomban. Ezenkívül ezek az eredmények egyértelműen rámutatnak arra is, hogy a zikonotid-poliacetát az N-VSCC célpontjára hatással éri el fájdalomcsillapító hatását.
Ennek a gyógyszernek a klinikai hatásmechanizmusa ismeretlen. Az állatkísérletek kimutatták, hogy ez kötődhet és blokkolhatja az N-típusú kalciumcsatornákat a felületes primer nociceptív afferent idegben a gerinc hátsó kürtjében, ezáltal gátolva az gerjesztő neurotranszmitterek felszabadulását az elsődleges afferens ideg termelőiből, hogy ellenálljon a sérülés észlelésének.
A zikonotid -poliacetát szerkezete három diszulfidkötésből áll, amelyek kompakt és merev szerkezetet képeznek, és négy aszimmetrikus hurkot tartalmaznak. Ez lehetővé teszi, hogy nagy affinitással és szelektivitással kötődik az NCC -khez, ezáltal visszafordíthatóan blokkolja a kalcium -ionok beáramlását, gátolja az idegrendszeri ingerlékenységet és a neurotranszmitter felszabadulását. Az állatkísérletek kimutatták, hogy a zikonotid-poliacetát képes reverzibilis és dózisfüggő módon csökkenteni a kísérleti patkánymodell fájdalmát. Ezenkívül a zikonotid -poliacetát specifikus hatással lehet a fájdalomreceptorokra. Ha közvetlenül az idegkárosodás helyére alkalmazzák patkányokban, a zikonotid -poliacetát csökkentette a termikus hyperalgesia -t és a mechanikusan kiváltott fájdalmat, de nem volt hatással a normál patkány idegekre. A zikonotid -poliacetát nem vezetett a fájdalomcsillapító hatás toleranciájához, ha patkányoknak intrathecális injekcióval adták be. A morfinnal ellentétben a zikonotid -poliacetát intrathecalis injekciója nem indukálta légzési depressziót patkányokban, amikor antinociceptív dózist használtunk. "A zikonotid -polyacetát (1, 5, 7,5 vagy 10 μg óránkénti) intrathecális beadása után 24 krónikus fájdalomban szenvedő betegnél, dózisban vagy időfüggő változásoknak a légzési sebesség, az impulzus és a vérnyomás nem figyelhető meg, és a fizikai vagy mentális értékelések változásait nem figyelték meg." Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a zikonotid -poliacetát részben blokkolta a norepinefrin felszabadulását anélkül, hogy befolyásolta volna a GABA és a glutamát felszabadulását, és nem blokkolta a nikotin -acetil -kolin receptor -ioncsatornákat az idegsejtekben.
A postai idő: 2025-07-16